Nobelovu nagradu za hemiju 2010. dobili su naučnici iz Japana i SAD: Richard Heck, Eiichi Nagishi (u naučnoj literaturi na ruskom jeziku njegovo prezime se piše "Negiši") i Akira Suzuki su nagrađeni za razvoj "paladijum-katalizovanih reakcija unakrsnog spajanja". Nobelov komitet objašnjava da su laureati "razvili nove, efikasnije načine za vezanje atoma ugljika kako bi se sintetizirali složeni molekuli koji mogu poboljšati naš svakodnevni život". Profesionalni hemičari i naklonjena zajednica se raduju: suprotno trendovima poslednjih godina i predviđanjima stručnjaka, nagrada nije dodeljena za biohemiju i skoro biohemijske metode za proučavanje makromolekula (koje su za hemiju nategnute), već za najviše „ real”, sintetička organska hemija. Stanovnici su zbunjeni: kakvi su to ljudi i zašto su nam metode koje su razvili (izražene vrlo nerazumljivim formulama) toliko važne?
Pokušajmo shvatiti koja je važnost i neobičnost reakcija unakrsnog spajanja, posebno nominalnih reakcija nobelovaca, i katalitičkih reakcija u organskoj hemiji općenito.
Kataliza i unakrsna sprega
Možda bismo trebali početi s time kako se katalitičke reakcije razlikuju od svih ostalih kemijskih interakcija. U takvim reakcijama je uključena “treća tvar” - katalizator koji nije uključen u sastav početnih reagensa, nije uključen u sastav produkta reakcije i ne troši se u reakciji, ali ima veliki utjecaj. na svom toku. Prvi katalizatori su samo ubrzali reakciju snižavajući njenu aktivacijsku energiju (energetsku barijeru koja se mora prevladati da bi se pokrenuo kemijski proces).
Rice. 1. Šematski dijagram katalizatora
Međutim, katalizator u mnogim slučajevima može ne samo ubrzati reakciju, već i promijeniti njen put, povećati svoju selektivnost i, u konačnici, dovesti do potpuno različitih proizvoda interakcije. Na sl. 1 prikazuje promjenu energije tokom reakcije. U slučaju nekatalitičke reakcije (crna linija), energija aktivacije (tj. energija potrebna za pokretanje reakcije) je veća, ali reakcija prolazi samo kroz jedno prijelazno stanje (maksimalna tačka). Upotreba katalizatora (crvena linija) omogućava smanjenje energije aktivacije i prolazi (u ovom slučaju, općenito, nije potrebno) kroz nekoliko prijelaznih stanja. Ovo je, generalno, mehanizam rada katalizatora.
U slučaju organskih reakcija posebno je važno povećanje selektivnosti i aktivacija ugljikovog atoma neophodna za to. U interakciji velikih organskih molekula, svaki početni spoj ima nekoliko aktivnih centara (atoma ugljika) na kojima može doći do vezivanja. Kao rezultat toga, uobičajeno je da se nekatalitičkom organskom reakcijom dobije mješavina proizvoda, među kojima cilj ne mora nužno činiti glavni dio. Što su molekuli složeniji, to je više proizvoda; stoga, što je složenija sinteza i ciljni organski molekul (lijek ili umjetno sintetizirano prirodno jedinjenje), to je akutnije pitanje povećanja selektivnosti reakcije i prinosa ciljnog proizvoda.
Akira Suzuki
Upravo se ti zadaci uspješno rješavaju reakcijama unakrsnog spajanja kataliziranih paladijem. Kako se mijenja put reakcije? U stvari, katalizator, naravno, stupa u interakciju s reagensima: sudjeluje u formiranju takozvanog prelaznog stanja (dakle promjena energije aktivacije) - kompleksa koji nastaje u reakcijskoj smjesi na putu od polaznih materijala do produkti reakcije.
Zapravo, sve reakcije kuplovanja se dijele u dvije velike grupe reakcija: unakrsno spajanje (ili unakrsno spajanje), kada dolazi do kondenzacije (kombinacije) dva različita organska fragmenta (najčešće dobivena iz dva početna spoja) i homokoupiranja, kada su identični fragmenti iz jednog te istog polaznog materijala. Reakcije unakrsnog spajanja su interesantnije za istraživanje i sintetičku upotrebu, jer se u ovom slučaju uvođenjem različitih fragmenata u reakciju dobiva veći raspon spojeva. Kada se proučavaju reakcije unakrsnog spajanja, homocoupling se često odvija kao sporedna, nepoželjna reakcija. Stoga, da bi se povećala selektivnost, potrebno je striktno pridržavati se uvjeta sinteze: omjera reagensa, koncentracije katalizatora, vrste rastvarača i temperature.
Istorija i hemija
Richard Heck
Upotreba soli i metalnih kompleksa kao katalizatora revolucionirala je organsku hemiju i dovela "konstrukciju" velikih molekula iz odvojenih dijelova na potpuno drugačiji nivo. Dugoročno gledano, djela francuskog hemičara Viktora Grignarda, koji je postao laureat prije skoro 100 godina, mogu se smatrati prethodnikom rada sadašnjih nobelovaca. On je stvorio ključ za sintetičku hemiju tog vremena, Grignardov reagens - klasu organomagnezijumovih jedinjenja, koja je po prvi put omogućila da se međusobno "povezuju" organska jedinjenja različite prirode. Inovacija je stvaranje organometalnog spoja uvođenjem atoma magnezija između atoma ugljika i halogena u derivat halogena. Takav reagens je zatim efikasno reagovao sa različitim jedinjenjima (karbonili, derivati halogena, tioli, organski amini i cijanidi), povezujući sa njima početni organski fragment. Ovo ne samo da je otvorilo potpuno nove mogućnosti za hemiju, već je izazvalo i nove probleme - "Grignardove" reakcije se često nisu razlikovale po visokoj selektivnosti. Vrijeme je diktiralo nove zahtjeve.
70-ih godina XX stoljeća Richard Heck je predložio vlastitu verziju katalize metalnih kompleksa za "sastavljanje" velikih molekula od malih - interakciju alkena (ugljovodonika s jednom dvostrukom vezom) s derivatima halogena na paladijumskom katalizatoru.
Rice. 2. Shema Heckove reakcije Shema unakrsnog podudaranja koju je razvio Heck prikazana je na sl. 2. U prvoj fazi se formira intermedijarni organopaladijev spoj, koji je shematski sličan Grignardovom reagensu. Alkenski ugljik tada napada aktivni ugljen u benzenskom prstenu, što je ključni korak u formiranju nove veze ugljik-ugljik. Nakon toga, i atom metala (koji obično učestvuje u reakciji kao kompleks) i halogenid (u ovom slučaju brom) se odvajaju od kompleksa - i formira se konačni produkt reakcije. U narednih 10 godina, Nagishi i Suzuki su poboljšali tehniku reakcije. Prvi je predložio da se u njega uvede modificirani Grignardov reagens (ne magnezij, već organocink) - to je povećalo afinitet atoma ugljika prema atomu paladija, a drugo je predložilo zamjenu cinka borom, što je smanjilo toksičnost tvari u reakcijskoj smjesi .
Primijenjena vrijednost
Ostaje najteže - objasniti zašto je sve to potrebno. „Savremena organska hemija je gotovo umjetnost. Naučnici iz sintetike izvode čudesne hemijske transformacije u svojim bocama i epruvetama. I kao rezultat toga, cijelo čovječanstvo koristi nove, efikasnije lijekove, preciznu elektroniku i materijale visoke tehnologije. Nobelova nagrada za hemiju 2010. dodijeljena je za reakcije koje su postale jedno od najvažnijih oruđa u radu hemičara”, pokušava objasniti otkriće Nobelov komitet.
Eiichi Nagishi
Međutim, na konferenciji za novinare sa Nagišijem, odmah po objavljivanju imena laureata, novinari su uporno pitali za koju je to supstancu dobio nagradu, koje jedinjenje dobijeno unakrsnim spajanjem je najvažnije za čovečanstvo, što gotovo zbunilo naučnika. Nagishi je pokušao da objasni da se paladijumski katalizatori i reakcije unakrsnog spajanja koriste za sintezu širokog spektra supstanci za različite svrhe - novih materijala, lekova, prirodnih jedinjenja. Bitno je to što omogućavaju konstruiranje velikih molekula od manjih, bez obzira na namjenu početnih reagensa i proizvoda.
Plastika, farmaceutski proizvodi, materijali za elektronsku industriju i još mnogo toga, gotovo beskrajna raznolikost tvari može se sintetizirati korištenjem metode koju su kreirali Nagishi, Heck i Suzuki.
Da bismo ilustrirali važnost unakrsnog spajanja u medicinskoj hemiji, ovdje je pregled organskih reakcija koje farmaceutska kompanija GlaxoSmithKline koristi za sintezu lijekova i objavljen u Angewandte Chemie (doi: 10.1002/anie.201002238).
Kao što se vidi iz dijagrama (prilikom izračunavanja svaka reakcija višestepenog lanca transformacija uzeta je u obzir kao zasebna), kombinacije katalizirane paladijem čine 17% svih "medicinskih" reakcija - ovo je najčešći tip reakcije zajedno sa kondenzacijom i alkilacijom.
Ruski trag?
Istaknuti ruski (sovjetski) naučnici su takođe bili uključeni u katalizu metalnih kompleksa, što je već omogućilo da se zameri „nedostatak nagrade“ (intervju sa akademikom Civadzeom www.cultradio.ru/doc.html?id=375166&cid=44) . Zaista, ruski istraživač akademik Irina Petrovna Beletskaya dala je značajan doprinos razvoju ove teme. Još 2005. godine, nakon što je dobila Nobelovu nagradu za metatezu alkena, Irina Petrovna je predvidjela Nobelovu nagradu za unakrsnu spregu održavši božićno predavanje na Hemijskom fakultetu Moskovskog državnog univerziteta na temu „Za ono što bi željeli dati i za ono što su dali Nobelovu nagradu 2005. Međutim, sintetički hemičari priznaju da je doprinos Beletske mnogo manji od rada sadašnjih laureata, iako je uručenje nagrade nesumnjivo priznanje njenim zaslugama. Evo šta je još 2003. godine o izgledima za borbu za Nobelovu nagradu rekla sama akademik Beletskaja: „Nažalost, teško da možemo da se takmičimo ovde. Samo imamo tehničke mogućnosti drugačijeg reda. Bez reaktivne baze, bez materijala. Čak i ako napravimo važnu sintezu, ona će imati samo teorijski značaj. U praksi je to nemoguće implementirati - ne postoji potrebna industrija. U principu, rezultat takvog rada trebali su biti novi lijekovi, a riječ je o milionskim investicijama. I ne samo da niko nikada ništa nije uložio u nas, nego ni neće. Zašto bi službenik razvijao proizvodnju domaćih lijekova ako je čvrsto uvjeren da će za sebe kupiti uvozne.”
Aleksandra Borisova,
"Gazeta.Ru"
Prvo, pogledajmo opšte obrasce reakcija unakrsnog spajanja.
Bazni metali u hemiji unakrsnog spajanja
to su metali grupe 10 u oksidacionom stanju 0 (nulalentni metali). Koordinaciono-nezasićeni kompleksi ulaze u reakciju. Od tri metala, paladijum je najsvestraniji, nikal ima mnogo užu upotrebu, a platina nema nikakvu upotrebu.
Najčešće korišteni kompleksi su nul-valentni metali
sa nekim jednostavnim i lako dostupnim ligandima: nikl bis-ciklooktadien kompleks, paladijum tetrakis(trifenilfosfin) kompleks i paladijum dibenzilidenaceton kompleks, koji postoji u nekoliko oblika.
triflates
- vrlo važan tip elektrofila, koji omogućava korištenje ogromne količine fenola i enolizabilnih karbonilnih spojeva u unakrsnom spajanju. Ali triflati su ograničeni na derivate sa sp2 ugljikom, dok derivati halogena mogu imati bilo koju vrstu elektrofilnog ugljika.
Oksidativno dodavanje derivata hlora
zahtijeva posebne ligande, na primjer, trialkilfosfine sa glomaznim supstituentima - tris(tert-butil)fosfin, tricikloheksilfosfin. Efekat ovih liganada je povezan ne samo sa visokom donacijom, već i sa sterički volumen, koji promoviše formiranje koordinativno nezasićenih aktivnih kompleksa.
Remetalizacija
ovo je glavni način učitavanja nukleofila u metalnu koordinacionu sferu u klasičnom unakrsnom sprezi. Kod derivata magnezijuma, cinka, kalaja i drugih elektropozitivnih metala remetalizacija se odvija lako i ne zahteva dodatnu aktivaciju.
Redukcionu eliminaciju ubrzavaju kelatori fosfina
posebno onih kod kojih je ugao između veza fosfinskih centara s metalom (ugao ugriza) veći od standarda za kvadratne planarne pravokutne komplekse. Jedan od najpopularnijih liganada ovog tipa je dppf .
Unakrsna sprega - katalitički proces
Aktivni kompleks zervalentnog mela se spontano regeneriše nakon reduktivne eliminacije i ulazi u novi krug katalitičkog ciklusa. Na dijagramima, faze katalitičkog ciklusa su raspoređene u krug, postavljajući aktivni metalni kompleks na početak ciklusa, koji treba smatrati stvarnim katalizatorom.
Klasična unakrsna kombinacija.
Četiri velike unakrsne reakcije: Suzuki-Miyaura reakcija(unakrsno spajanje s organoborovim jedinjenjima), Stille ili Kosugi-Migita-Stille reakcija (unakrsno spajanje s organokositarnim jedinjenjima), Negishi reakcija (unakrsno spajanje s organo-cink jedinjenjima), Kumada ili Kumada-Tamao-Corrio-Murahashi reakcija (unakrsna reakcija kombinacija sa organomagnezijum jedinjenjima).
Katalitički ciklus Suzuki-Miyaura reakcije djeluje na dva načina, ovisno o koraku remetalizacije, kojem je potrebna dodatna aktivacija (facilitacija) ili kroz formiranje četverokoordinatnog aniona bora (češći put) ili kroz dodatnu razmjenu ligand za paladijum. U oba slučaja, reakcija zahtijeva krutu bazu s negativnim nabojem kisika. Iz istog razloga, reakcija se vrlo često izvodi u prisustvu vode da bi se dobio hidroksidni jon.
Velikoj četvorci se pridružuje izuzetno važna metoda unakrsnog spajanja sa terminalnim acetilenima - Sonogashira ili Sonogashira-Hagihara reakcija, u kojoj se, barem formalno, kao nukleofil ne koristi organometalno jedinjenje, već direktno nukleofil - acetilenid. jon dobijen direktno u reakcionoj smeši iz terminalnog acetilena. Zapravo, to nije sasvim točno, a ova metoda se također temelji na reakciji remetalizacije.
Nova unakrsna kombinacija. 1995-…
Sve ove klasične reakcije otkrivene su još 1960-ih i 70-ih godina, a do ranih 1980-ih razvile su se u moćne metode organske sinteze, koje su omogućile sintetizaciju hiljada do tada nedostupnih organskih spojeva. Ali do početka 1980-ih razvoj ove oblasti je praktički stao, jer nije bilo ozbiljnog razumijevanja kako kontrolisati reaktivnost metalnih kompleksa i savladati razne prepreke, na primjer, nisku reaktivnost u reduktivnoj eliminaciji, što ne dozvoljava da se „dobije“ proizvod iz koordinacione sfere metala, i tako dalje. Tek nakon deceniju i po intenzivnog rada na proučavanju mehanizama, stvaranju novih liganada i kompleksa, bilo je moguće pomaknuti stvari naprijed, a nevjerovatno brz rast ove nauke počeo je sredinom 1990-ih. Metode otkrivene i razvijene nakon ove prekretnice mogu se nazvati New Cross-Coupling. Posebno mjesto u ovoj novoj hemiji više ne zauzimaju C-C unakrsne sprege, već metode formiranja veza ugljik-drugi atom. Prije svega - C-N veze, čije se reakcije stvaranja vrlo često, ali ne baš uspješno nazivaju aminacija.
Mogućnost formiranja C-N veze
reakcija unakrsnog kuplovanja poznata je od ranih 1980-ih, kada je, na primjer, otkrivena reakcija bromobenzena s derivatom kositra amina (Kosugi-Migita reakcija), što je potpuno analogno Stilleovoj reakciji u C-C križanju. -spojnica. Ali ova reakcija uopće nije našla primjenu, ne samo zbog oskudnih mogućnosti, već i zbog nespremnosti sintetike da stupi u kontakt s toksičnim spojevima kositra.
Glavni zadatak je kako koristiti same amine u reakciji
odnosno prelazak sa transmetalizacije na direktnu supstituciju liganda da bi se nukleofil ubacio u koordinacionu sferu. Ovaj problem je riješen, ali se rezultirajući kompleks pokazao stabilnim na reduktivnu eliminaciju. Posljednju fazu je bilo moguće započeti tek kada je nazden odgovarajuća baza, deprotonirajući koordiniran amin. Međutim, prvi korisni ligand korišten u ovom procesu, tris(o-tolil)fosfin, nije pružio priliku za proširenje raspona amina zbog sporednih reakcija i niskih prinosa.
BINAP je najefikasniji ligand
za C-N unakrsno spajanje bromo derivata i triflata sa sekundarnim i primarnim aminima, ne samo da učinkovito štiti od najneugodnijeg sporednog procesa - reduktivne dehalogenacije bromo derivata, već također pomaže da se produkt reakcije izbaci iz koordinacijske sfere zbog na značajan sterički volumen.
Osnovna tehnika C-N unakrsnog spajanja
koristi BINAP kao ligand i natrijum t-butoksid kao bazu. Ova tehnika je omogućila da se dobiju hiljade ranije teško dostupnih dialkilaril-, alkildiarila, diaril i triarilamina sa izuzetnom raznolikošću supstituenata. Otkriće ove reakcije - Hartwig-Buchwald (Batchwold) reakcije - postalo je prava revolucija u sintezi spojeva koji sadrže dušik.
Razvoj novih liganada
na primjer, novi fosfini visokog donora, koji efikasno kontroliraju metalnu koordinacionu sferu zbog steričnih faktora i sekundarnih koordinacionih centara, riješili su većinu ovih problema i razvili nove selektivne protokole koristeći derivate hlora i tozilate u reakcijama sa većom katalitičkom efikasnošću (više TON )? značajno proširiti sintetički opseg metode.
Upotreba amida u C-N unakrsnom spajanju
dugo se smatralo nemogućim, ne samo zbog niske nukleofilnosti, već i zbog vezivanja kelata za metal, koji potiskuje reduktivnu eliminaciju. Tek uvođenjem specijalnih liganada, prvenstveno trans-kelirajućeg XantPhos-a, bilo je moguće riješiti ove probleme i od primarnih amida napraviti legitiman supstrat za C-N unakrsno spajanje.
Pored C-N unakrsnog spajanja, koje je postalo oruđe broj 1 za sintezu različitih azotnih jedinjenja - amina, amida, hidrazina, heterocikličkih jedinjenja, čak nitro jedinjenja, itd., za stvaranje su počele da se koriste reakcije unakrsnog spajanja. ugljične veze sa gotovo svim nemetalima i metaloidima, pa čak i sa nekim metalima. Hajde da izaberemo iz ove gotovo beskonačne raznolikosti (prilično monotone, međutim, budući da sve reakcije unakrsnog spajanja slijede isti obrazac, za koji se nadam da smo već naučili da razumijemo prilično dobro) reakcije ugljik-bor veze, prvenstveno zato što uz njihovu pomoć radikalno proširiti mogućnosti Suzuki-Miyaura reakcije, glavne metode C-C unakrsnog spajanja.
je tipična reakcija unakrsnog spajanja koja koristi standardni katalitički ciklus uključujući oksidativno dodavanje, transmetalaciju i reduktivnu eliminaciju. Kao nukleofil obično se koristi derivat diborana, bis(pinacolato)dibor, od kojeg se koristi samo jedna polovina.
iako indirektna, ali direktna kombinacija elektrofil-elektrofila zahtijeva sudjelovanje dodatnog reagensa, redukcijskog agensa, odnosno ne može biti katalitički proces, a osim toga pati od urođenog defekta - stvaranja mješavina unakrsnih i homocoupling. Ako prvo pretvorimo jedan od elektrofila u nukleofil koristeći Miyaura borilaciju, onda možemo koristiti razrađeno Suzuki-Miyaura unakrsno spajanje.
u kombinaciji sa Suzuki-Miyaura unakrsnim spajanjem također se postiže isti cilj spajanja dva aril fragmenta iz dva halogen derivata ili triflata, ali zahtijeva slijed odvojenih reakcija koje se ne mogu kombinovati u režimu "jedna boca".
Do sada nismo otišli dalje od grupe 10 kada smo raspravljali o reakcijama unakrsnog spajanja. Ovo je u skladu s dominantnom ulogom paladija i važnom, ali sekundarnom ulogom nikla u reakcijama veze ugljik-ugljik. Do sada, nijedan drugi element nije mogao istisnuti ovaj par iz C-C unakrsne kombinacije. Ali čim prijeđemo na veze ugljika s drugim elementima, prestaje hegemonija paladija i nikla. pored njih se pojavljuje još jedan gigant katalize - bakar, element grupe 11, čije osnovno valentno stanje Cu(1+) ima istu d 10 konfiguraciju kao Ni(0). Nije iznenađujuće da je ovaj element mogao sudjelovati u vrlo sličnoj hemiji, iako sa svojom, izuzetno osebujnom specifičnošću. Iznenađujuće, srebro nije viđeno u nečemu ovakvom, a Ag(1+) je samo pljuvačka slika Pd(0), ako uzmemo u obzir elektronsku konfiguraciju.
Unakrsna kombinacija bakra - najstarija unakrsna kombinacija
Sposobnost bakra da indukuje reakcije koje danas nazivamo unakrsnim spajanjem poznata je više od stotinu godina. Ullmann-Goldbergova reakcija (ne Goldberg, kako se ponekad piše, Fritz Ullmann je suprug Irme Goldberg) korištena je tokom cijelog 20. stoljeća za sintezu diaril- i triarilamina, arilamida i drugih jedinjenja. Reakcija zahtijeva vrlo teške uslove i koristi aktivni fino usitnjeni bakar kao reaktant ili katalizator.
Reakcije Gilman Cupratesa sa halogenim derivatima
Takođe tipična unakrsna kombinacija, samo stehiometrijska. Ova reakcija je poznata i široko korištena od 1950-ih. Elektrofilni reagens u ovoj reakciji ulazi u koordinacionu sferu bakra zbog nukleofilne SN2 supstitucije. Hipotetički mehanizam ove reakcije stoga uključuje tipičnu promjenu oksidacijskog stanja unakrsnog spajanja za 2 uz regeneraciju izvornog valentnog stanja nakon reduktivne eliminacije.
U prethodna dva odjeljka, koristeći primjere reakcija hidrogenacije i izomerizacije, razmotrili smo glavne karakteristike mehanizma reakcija kataliziranih spojevima prijelaznih metala. Homogena hidrogenacija i izomerizacija su vrlo važne reakcije (uprkos činjenici da se trenutno, iz ekonomskih razloga, hidrogenacija - sa izuzetkom asimetrične - uvijek provodi u heterogenim uvjetima na samim metalima), međutim, najvažnije reakcije u organskoj sintezi su oni koji dovode do stvaranja novih veza ugljik-ugljik. U ovom i narednim odjeljcima takve reakcije će biti razmotrene. Počnimo s reakcijom unakrsnog spajanja.
Unakrsna sprega u opštem smislu naziva se reakcijama
RX + R "Y à RR" + XY,
gdje su R organske grupe koje se uparuju kao rezultat reakcije. Posebno se često u sintezi koristi interakcija s-organometalnih jedinjenja RM sa organskim halogenim derivatima RX, katalizovana rastvorljivim jedinjenjima prelaznih metala, uzetim u katalitičkoj količini.
Uloga prijelaznog metala je da u početku ulazi u reakciju oksidativne adicije s organskim halidom, a rezultirajući produkt (alkilno jedinjenje prijelaznog metala) zatim brzo reagira sa s-organometalnim reagensom, formirajući produkt unakrsnog spajanja. RR'. Katalitički ciklus u svom najjednostavnijem obliku prikazan je na šemi 27.6.
Budući da metal povećava svoju pozitivnu valenciju za dvije jedinice u katalitičkom ciklusu, može se pretpostaviti da bi katalizatori unakrsnog spajanja trebali biti kompleksi koji sadrže metal u niskim oksidacijskim stanjima. Zaista, takve reakcije kataliziraju rastvorljivi kompleksi nultolentnih metala (Ni, Pd, itd.). Ako se kompleksi dvovalentnih metala koriste kao katalizator, na primjer, (Et 3 P) 2 NiCl 2, tada se nul-valentna metalna jedinjenja i dalje formiraju tokom reakcije, na primjer, reakcijom remetalizacije
L 2 M II X 2 + R-m à L 2 M II (R)X + mX
With naknadna reduktivna eliminacija:
L 2 M II (R)X à + RX
Reakcija se zatim odvija prema ciklusu prikazanom na šemi 27.6 (n = 2), kroz korake oksidativnog dodavanja u RX i reduktivne eliminacije ML 2 iz R'ml 2 r .
Jedinjenja litijuma, magnezija, cinka, bora, kalaja, žive i drugih ne-prijelaznih metala, i takva jedinjenja prelaznih metala koja sadrže s-veze metal-ugljik, mogu se uvesti u reakciju unakrsnog spajanja.
Ograničenje reakcije se očituje kada se koristi za sintezu dialkila (kada su R i R' alkil grupe), budući da je prinos proizvoda unakrsnog kuplovanja značajno smanjen zbog mogućih reakcija b-eliminacije (vidjeti dio 27.8 .4.b), što dovodi do stvaranja alkena:
Uloga b-eliminacije je uočljivija kada se u reakciju uvede alkil halid koji sadrži atome vodika na b-poziciji nego kada reaguje alkil metal R-m (R = alkil sa b-atomom H), jer u jednačini 27.7 korak b-eliminacije (reakcija b) se takmiči da formira proizvod unakrsnog spajanja (reakcija a), au jednačini 27.6 b - eliminacija se događa prije formiranja L n M (R) (R ') koji se pretvara u proizvod unakrsnog spajanja. Zbog ovog ograničenja, unakrsno spajanje se obično koristi za pripremu aril- i vinilalkil jedinjenja.
Slijede neki primjeri sintetičke upotrebe reakcije unakrsnog spajanja:
(E)-Alkenil kompleksi cirkonijuma dobijeni reakcijom alkina sa Cp 2 Zr(H)Cl reaguju sa alkil halogenidima u prisustvu paladijumskih katalizatora, formirajući izomerno čiste (97%) diene sa dobrim prinosima. Kompleks LXVIII je jednako dobar u pogledu prinosa i stereoselektivnosti kao jedinjenja alkenil aluminijuma (poglavlje 19, odeljak 19.3) i ima prednost u tome što funkcije kiseonika, kao što su etar ili ketonske grupe, nisu pogođene tokom reakcije.
Druga grupa kompleksa prelaznih metala koja se koristi u sintezi alkena uključuje p-alilna jedinjenja nikla i paladijum halogenida. Ovi reagensi su dobri jer se mogu dobiti na više metoda i, u nedostatku kontakta s atmosferskim kisikom, mogu se čuvati nekoliko sedmica. Na primjer, Ni(II) p-alil kompleksi se lako pripremaju od karbonila nikla zagrijavanjem sa supstituiranim alil halidima u benzenu, ili iz bis-(1,6-ciklooktadien)nikl i alil halogenidi na -10°C. Kompleksi imaju dimernu strukturu premošćavanja.
U polarnim koordinirajućim otapalima, ovi kompleksi reagiraju s mnogim organskim halogenidima kako bi formirali supstituirane alkene, na primjer:
Prisustvo funkcionalnih grupa kao što su OH, COOR, COR, itd. ne ometa reakciju.
p-Alil kompleksi lako reaguju sa vanjskim anjonskim nukleofilima kako bi formirali alil nukleofilne supstitucijske proizvode. Od posebnog značaja je reakcija sa karbanionima, jer. u ovom slučaju se formira nova C-C veza u alilnom položaju.
Primjena kiralnih fosfinskih liganada. kao iu slučaju hidrogenacije (vidi Odjeljak 27.9.1.c), dozvoljava asimetričnu sintezu alkena. Na primjer, unakrsna veza a-feniletilmagnezijum hlorida sa vinil bromidom, katalizovana kompleksima nikla koji sadrže kiralne ligande na bazi ferocenilfosfina, daje 3-fenil-buten-1 u optički aktivnom obliku.
Kao iu slučaju hidrogenacije, enantiomerni višak ovisi o strukturi kiralnog liganda, te je u ovom slučaju optički prinos povećan ako kiralni ligand sadrži -NMe 2 grupu, koja je vjerovatno koordinirana s magnezijem. Dakle, ako je u ligandu (LXIX) X = H, onda enantiomerni višak iznosi samo 4%, ali ako je X = NMe 2, onda se enantiomerni višak povećava na 63%.
Kandidat hemijskih nauka Olga Belokoneva.
Modernom čovjeku su potrebne sve složenije, sofisticiranije supstance - novi antibiotici, lijekovi protiv raka, antivirusna sredstva, sredstva za zaštitu bilja, molekule koje emituju svjetlost za mikroelektroniku. Nobelova nagrada za 2010. priznala je dostignuće u organskoj hemiji koje je izazvalo iskorak u hemijskoj industriji pružanjem svestranog alata za stvaranje jedinstvenih jedinjenja sa datom hemijskom strukturom.
Reakcija unakrsnog spajanja na paladijumskom katalizatoru koristeći Negishi reakciju kao primjer.
Richard F. Heck je rođen u Springfildu (SAD) 1931. godine i diplomirao je na Univerzitetu u Kaliforniji. Heck je trenutno počasni profesor na Univerzitetu Delaware (SAD). Američki državljanin.
Ei-ichi Negishi je rođen 1935. godine u Changchunu u Kini i diplomirao je na Univerzitetu Pennsylvania. Trenutno je počasni profesor na Univerzitetu Purdue (SAD). Japanski državljanin.
Akira Suzuki (Akira Suzuki) rođen je 1930. godine u Mukawi (Japan), diplomirao je na Univerzitetu Hokaido (Japan). Trenutno je počasni profesor na istom univerzitetu. Japanski državljanin.
Profesor Negishi tokom predavanja na Univerzitetu Purdue nakon proglašenja Nobelove nagrade.
Richard Heck predaje na Univerzitetu Delaware (kraj 1960-ih).
Akira Suzuki na međunarodnom simpozijumu na Institutu za organsku hemiju RAS u Moskvi, septembar 2010.
Morate voljeti hemiju. Ovo je vrlo lijepa nauka koja opisuje procese koji se odvijaju u svijetu atoma i molekula. Hemija se mora poštovati, jer su hemijska jedinjenja stvorena od strane naučnika omogućila čoveku da stvori civilizaciju koja je toliko različita od sveta divljih životinja. A da biste razumeli kako funkcioniše svet oko nas – odeća, građevinski materijal, putevi, automobili, kompjuteri – morate znati hemiju.
Što su složenije supstance bile potrebne osobi na putu napretka, to su bile složenije hemijske reakcije koje su dovele do njihovog stvaranja. U početku su kemičari išli putem pokušaja i pogrešaka, a zatim su naučili predvidjeti tijek reakcija i stvoriti optimalne uvjete za sintezu određenog proizvoda. Tada je postalo moguće sintetizirati složene tvari s neobičnim i korisnim svojstvima. Većina njih su organska jedinjenja.
Svi živi organizmi se sastoje od organskih jedinjenja. Tako je uređen u prirodi da je "molekularni kostur" apsolutno svih organskih molekula manje-više složen lanac ugljikovih atoma međusobno povezanih. Veza ugljik-ugljik je možda najvažnija hemijska veza za sav život na Zemlji.
Atom ugljika, kao i svi drugi atomi, je pozitivno nabijeno jezgro okruženo slojevima elektronskih oblaka. Ali za hemičare je interesantan samo vanjski sloj, jer se kod vanjskih oblaka obično dešavaju transformacije koje se nazivaju kemijske reakcije. U procesu hemijske reakcije, atom nastoji da dovrši svoj spoljašnji elektronski sloj tako da se osam elektrona „okreće“ oko jezgra. Sam po sebi, atom ugljika ima samo četiri vanjska elektrona, stoga, u kemijskoj vezi s drugim atomima, nastoji socijalizirati četiri "strana" oblaka kako bi postigao željenu stabilnu "osam". Dakle, u najjednostavnijoj organskoj molekuli - metanu, atom ugljika zajedno "posjeduje" elektrone sa četiri atoma vodika.
Sada zamislite da trebamo sintetizirati vrlo složenu organsku molekulu, sličnu onoj koja se nalazi u prirodi. Prirodne tvari često imaju korisna svojstva - emituju svjetlost, imaju antitumorski, antibakterijski, analgetski učinak i polimeriziraju. A uspostaviti njihovu laboratorijsku sintezu vrlo je primamljiv zadatak. Proteinske molekule sintetiziraju se genetskim inženjeringom, ali neproteinske se moraju "kuvati" ručno u hemijskoj laboratoriji, što nije tako jednostavno. Nekoliko malih organskih molekula služe kao gradivni blokovi buduće složene prirodne strukture. Kako ih natjerati da međusobno komuniciraju? Na kraju krajeva, atom ugljika u organskoj molekuli je stabilan i ne namjerava ulaziti ni u kakve reakcije s drugim atomima.
„Uzbuditi“ atom ugljika, učiniti ga reaktivnim, zaista je Nobelov zadatak. Početkom stoljeća, Victor Grignard, dobitnik Nobelove nagrade iz 1912. godine, prvi je pronašao način da ugljik učini aktivnijim - vezao ga je za atom magnezija, uslijed čega je ugljik postao nestabilan i "počeo tražiti" drugi atom ugljika. da formira hemijsku vezu sa njim. A ukupno je za cijelo vrijeme postojanja Nobelovih nagrada dodijeljeno pet (!) nagrada za hemiju za razvoj metoda sinteze koje dovode do stvaranja veze između dva atoma ugljika. Pored Grignarda, Otta Dielsa i Kurta Aldera (1950), Herberta C. Browna i Georga Wittiga (1979), Yvesa Chauvina, Roberta H. Grubbsa i Richarda R. Schrocka (2005).
I konačno, Nobelova nagrada za 2010. dodijeljena je i za novu metodu stvaranja veze ugljik-ugljik. Nobelov komitet dodijelio je nagradu Richardu F. Hecku, Ei-ichiju Negishiju i Akiri Suzukiju "za njihovu primjenu reakcija unakrsnog spajanja pomoću paladijumskih katalizatora u organskoj sintezi". Reakcije unakrsnog spajanja su organske reakcije u kojima se formira kemijska veza između dva atoma ugljika koji su dio različitih molekula.
Prije početka "ere paladija", koju su započeli radovi sadašnjih laureata, organski hemičari morali su sintetizirati složene molekule iz blokova u nekoliko koraka. Zbog visoke aktivnosti reagensa, u reakcijama je nastao toliki broj sporednih spojeva da se ispostavilo da je prinos konačnog proizvoda oskudan. Upotreba paladija je bila vrlo uspješan izlaz. Ispostavilo se da je to idealno "mesto susreta" atoma ugljenika. Na atomu paladija, dva atoma ugljika su toliko blizu jedan drugom da može započeti interakcija između njih. Reakcija na paladijum teče sa visokim prinosom željenog proizvoda bez neželjenih sporednih procesa.
Ovogodišnji nobelovci razvili su tehnike za dvije vrste reakcija koje uključuju paladij. U obje reakcije, dva reagensa stupaju u interakciju - elektrofilni (sa manjkom elektronske gustine) i nukleofilni (sa viškom elektronske gustine). Molekul ugljikovodika (R) uvijek djeluje kao elektrofilno sredstvo, u kojem je terminalni atom vodika zamijenjen atomom halogena (X = hlor, brom, jod). Ali nukleofilni agensi se razlikuju - u jednom slučaju (Shema 1) koristi se molekul olefina (linearni ugljovodonik s jednom dvostrukom vezom), au drugom (Shema 2) organometalni spoj (M = cink, bor ili kalaj). Prvo se formira kompleks atoma paladija s elektrofilnim agensom, a zatim ovaj kompleks stupa u interakciju s nukleofilnim spojem.
Sama ideja korištenja prijelaznih metala, uključujući paladij, u organskoj sintezi nastala je mnogo prije rada sadašnjih nobelovaca. Pedesetih godina prošlog stoljeća u Njemačkoj je po prvi put počeo da se koristi paladijumski katalizator za industrijsku oksidaciju etilena u acetaldehid (Wacker proces), važnu sirovinu za proizvodnju boja, plastifikatora i octene kiseline.
U to vrijeme, Richard Heck je radio za hemijsku kompaniju u Delawareu. Zainteresovao se za Wackerov proces i počeo je eksperimentirati s paladijumom. Godine 1968. Heck je objavio niz naučnih radova o organometalnoj sintezi korištenjem olefina. Među njima je i novi način "poprečnog povezivanja" jednostavne molekule olefina s benzenskim prstenom. Produkt ove reakcije je vinilbenzen iz kojeg se dobija polistirenska plastika.
Četiri godine kasnije, razvio je novu metodu koristeći olefine, koja se danas zove Heckova reakcija. Za ovo dostignuće dobio je Nobelovu nagradu. Inovacija nije bila samo u olefinima, već iu upotrebi ugljikovodičnih spojeva sa halogenima kao elektrofilnih agenasa. Uz pomoć Hekove reakcije, danas dobijaju: antiinflamatorni lek naproksen (Naproxen), lek za astmu - Singulair (Singulair), jedinjenja koja emituju svetlost za mikroelektroniku, taksol (Taxol) - uobičajen lek za hemoterapiju. Na ne baš trivijalan način - u nekoliko faza - ova metoda omogućava da se dobije prirodni lijek morfij i njegove kemijske modifikacije. Heckova reakcija se također koristi za sintezu steroidnih hormona (spolni hormoni, hormoni kore nadbubrežne žlijezde) i strihnina.
Godine 1977. Eichi Negishi je prvi koristio spoj cinka kao nukleofilni agens umjesto olefina. Takvi reagensi ne daju nepotrebne nusproizvode, prinos konačnog proizvoda je vrlo visok. Negišijeva reakcija je omogućila hemičarima da "zašiju" složene funkcionalne grupe koje je bilo nemoguće sintetizirati "prema Hecku".
Dvije godine kasnije, Akira Suzuki prvi je koristio spoj koji sadrži atom bora kao nukleofil. Stabilnost, visoka selektivnost i niska reaktivnost organskih spojeva bora učinili su Suzuki reakciju jednom od najkorisnijih u smislu praktične primjene u industrijskoj proizvodnji. Jedinjenja bora imaju nisku toksičnost, reakcije sa njihovim učešćem se odvijaju u blagim uslovima. Sve je to posebno vrijedno kada je u pitanju proizvodnja desetina tona proizvoda, kao što je fungicid Boscalid (Boskalid), sredstvo za zaštitu usjeva od gljivičnih bolesti.
Jedno od impresivnih dostignuća Suzuki metode bila je sinteza palatoksina iz 1994. godine, prirodnog otrova pronađenog u havajskim koraljima. Palatoksin se sastoji od 129 atoma ugljika, 223 atoma vodika, tri atoma dušika i 54 atoma kisika. Sinteza tako ogromne organske molekule inspirisala je druge poduhvate hemičara. Suzukijeva reakcija je postala moćno oruđe u hemiji prirodnih spojeva. Doista, samo sintetiziranjem umjetnog analoga u epruveti i poređenjem njegovih svojstava s prirodnom tvari, može se pouzdano potvrditi kemijska struktura određenog prirodnog spoja.
Sada su oči organskih hemičara u velikoj meri okrenute ka okeanima, koji se mogu smatrati skladištem farmaceutskih proizvoda. Morski život, odnosno fiziološki aktivne supstance koje luče, danas služe kao glavni izvor napretka u stvaranju novih lijekova. I u tome naučnicima pomažu reakcije Negishija i Suzukija. Tako su hemičari uspjeli sintetizirati dasonamid A iz filipinske ascidije, koji se dobro pokazao u borbi protiv raka crijeva. Sintetički analog dragmacidina F iz morskog sunđera sa italijanske obale utiče na HIV i herpes. Diskodermolid iz morske spužve Karipskog mora, koji se sintetizira pomoću Negishi reakcije, vrlo je sličan po funkcionalnoj aktivnosti taksolu.
Paladijevi katalizatori pomažu ne samo u sintetizaciji prirodnih spojeva u laboratoriji, već i u modificiranju postojećih lijekova. To se dogodilo sa vankomicinom, antibiotikom koji se od sredine prošlog stoljeća koristio za liječenje Staphylococcus aureus. Tokom vremena koje je prošlo od početka upotrebe lijeka, bakterije su stekle otpornost na njega. Dakle, sada, uz pomoć paladijumske katalize, mora se sintetizirati sve više i više novih kemijskih modifikacija vankomicina, koje čak i otporni bakterijski uzorci mogu podnijeti.
U proizvodnji LED dioda koriste se organski molekuli sposobni da emituju svjetlost. Takvi kompleksni molekuli se također sintetiziraju pomoću Negishi i Suzuki reakcije. Hemijska modifikacija molekula koje emituju svjetlost omogućava povećanje intenziteta plavog sjaja pod utjecajem električne struje. Organske diode koje emituju svjetlost (OLED) se koriste u proizvodnji super tankih, samo nekoliko milimetara debelih, displeja. Ovakvi displeji se već koriste u mobilnim telefonima, GPS-navigatorima, uređajima za noćno gledanje.
Sinteza pomoću paladijumskog katalizatora koristi se u farmaceutskoj industriji, proizvodnji sredstava za zaštitu bilja i visokotehnoloških materijala. Uz pomoć reakcija unakrsnog spajanja moguće je stvoriti analoge prirodnih spojeva gotovo bilo koje molekularne konfiguracije, što je vrlo važno za razumijevanje odnosa između strukture i svojstava složenih organskih molekula.
Reakcije Hecka, Suzukija i Negishija stalno se modificiraju i dopunjuju od strane drugih hemičara. Jedna od ovih inovacija povezana je sa ovogodišnjom Nobelovom nagradom za fiziku. Naučnici su uspjeli vezati atome paladija na molekularnu rešetku grafena, a rezultirajući katalizator na čvrstoj podlozi uspješno je korišten za izvođenje Suzukijeve reakcije u vodenom mediju. Praktična upotreba grafena je stvar budućnosti, a reakcije unakrsnog spajanja na paladijumskom katalizatoru već su učinile veliku uslugu čovječanstvu, iako zapravo njihova trijumfalna povorka tek počinje.
